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卡博替尼抗腫瘤活性及臨床療效研究概述

發布時間:2020-08-25 13:52:20 | 來源:【藥物研發團隊 2020-8-25】
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卡博替尼(Cabozantinib)是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑廣譜抗腫瘤藥物,能抑制的靶點包括:MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9個,已獲批用于腎癌、甲狀腺髓樣癌和肝癌的一線或二線治療。

目前,卡博替尼已經在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、腸癌等多種實體瘤中,證實了較好的治療效果,對于骨轉移的控制效果尤其突出。因其對于多種癌癥的廣泛有效性,卡博替尼被稱為靶向藥中的“萬金油”,具有較強廣譜抗癌能力。

1、治療腎細胞癌

卡博替尼的有效率是舒尼替尼(索坦)的數倍(46% vs 18%),生存期明顯延長(30.3個月 vs 21.8個月)。兩藥的副作用很接近,不良反應發生率,67% vs 68%。主要的副作用是:腹瀉、乏力、高血壓、手足綜合征等。目前,卡博替尼已經成為晚期腎癌的首選治療的一線藥物。

根據發表在《柳葉刀?腫瘤學》雜志上的一項新研究結果表明,卡博替尼可能在非透明細胞腎癌(RCCs)中具有抗腫瘤活性。該項研究是美國Dana-Farber癌癥的泌尿生殖系癌癥中心研究所LaurenC.Harshman博士帶領的團隊進行的,Harshman及其同事對112例轉移性非透明細胞腎癌患者進行了一項多中心國際回顧性隊列研究,這些患者在任何治療線上接受了卡博替尼治療(先前治療過或者沒治療過)。

1)二線用藥

2012年,基于METEOR研究,卡博替尼就獲得了FDA批準作為二線治療用于既往接受抗血管治療失敗的晚期腎癌患者。

METEOR研究中,納入既往接受過抗血管治療如索拉菲尼的晚期腎癌患者330例,分別分組至卡博替尼組60mg組及依維莫司10mg組。結果顯示,卡博替尼組和依維莫司組受試者的無進展生存期PFS分別為7.4:3.8個月;與依維莫司組比較,卡博替尼組受試者的總生存期OS延長了近5個月。

2)一線用藥

2017.12.19,卡博替尼再次進階,獲得FDA進一步批準用于一線治療晚期腎癌RCC患者。該批準基于II期CABOSUN 試驗結果。在CABOSUN研究中,所有入組的腎癌患者分別分配至卡博替尼組(60mg,每天1次)(n=79)或索拉菲尼組(50mg,每天1次)(n =78) ,以6周為一治療療程,使用4周休息2周。入組患者要求必須是局部晚期或轉移性的透明細胞癌,ECOG評分0-2分,且之前沒有接受過任何的全身治療。結果顯示,和舒尼替尼(索坦)相比,卡博替尼組中位PFS為8.6個月,舒尼替尼組為5.3個月,延長了4.3個月,降低了52%的疾病進展或死亡風險。

該項II期臨床試驗入組了157名中危或者高危的晚期腎癌患者。其中一組接受卡博替尼60mg每天治療(79人),另一組接受索坦50mg每天(服藥4周停藥2周)(78人)。入組的受試者主要是中危患者,兩組年齡、性別、分期、組織分級等其他可能影響治療藥物的參數是平衡的。結果,兩組的有效率是20% vs 9%,控制率為75% vs 47%,中位無疾病進展生存時間是8.6個月 vs 5.3個月,中位總生存時間為26.6個月 vs 21.2個月。卡博替尼療效優于索坦。

副作用方面,兩個藥各有千秋。索坦組血小板減少、貧血、惡性、中性粒細胞減少、白細胞減少等不良反應發生率更高;而卡博替尼組,腹瀉、高血壓、肝酶升高、體重下降、手足綜合征等不良反應發生率更高。

2、治療肝細胞癌

接受卡博替尼治療的晚期肝癌患者生存期明顯延長,死亡風險下降了37%。客觀有效率大約為5%。目前,卡博替尼已經和瑞戈非尼、PD-1抗體等藥物一道,成為晚期肝癌治療藥物之一。

CELESTIAL研究中,卡博替尼二線/三線治療晚期肝細胞肝癌患者獲得陽性結果。試驗共納入760位期肝癌患者,其中70%的患者經過一次系統治療(比如多吉美)后耐藥,30%的患者經過兩種靶藥治療。2/3的患者使用卡博替尼60mg治療;1/3的患者使用安慰劑。結果顯示:在所有入組患者中,采用卡博替尼治療的試驗組OS為10.2個月,比對照組8.0個月有所延長。PFS方面優勢明顯,分別為5.2 vs 1.9個月。

3、治療肺癌

在非小細胞肺癌患者中,2%左右的患者攜帶RET基因重排。這類患者可以接受卡博替尼治療。2016年,權威醫學雜志《柳葉刀-腫瘤學》發表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的臨床試驗數據:26位患者,有效率是28%,腫瘤控制率接近100%。

此外,一線治療失敗的EGFR野生型的肺癌患者,使用卡博替尼聯合厄洛替尼(特羅凱)比單用卡博替尼或者單用特羅凱,生存期明顯延長,聯合用藥組的生存期是13.3個月,單用卡博替尼組是9.2個月,單用特羅凱是5.1個月。

1)卡博替尼用于治療RET融合的非小細胞肺癌

RET基因的融合是NSCLC中常見的驅動基因之一,目前在NCCN指南中針對RET融合的肺癌患者推薦使用卡博替尼,基于一項II期臨床試驗。在該研究中,采用卡博替尼治療RET融合的肺癌患者,有效率ORR為38%,PFS達到7個月。

2)卡博替尼治療MET突變使用克唑替尼耐藥后的肺癌患者

MET 14突變是肺癌明確的致病驅動基因之一,針對此推薦使用的藥物是克唑替尼,也被稱為I型MET抑制劑。但卡博替尼也可以覆蓋MET靶點,且研究表明,I型MET抑制劑在治療此類型患者時也可以發生二次繼發突變而產生耐藥如MET D1228及Y1230突變。針對繼發突變II型,MET抑制劑卡博替尼就可以很好的抑制。

3)卡博替尼治療ROS1融合使用克唑替尼耐藥后的肺癌患者

ROS1作為肺癌常見的驅動基因,克唑替尼獲批用于此類患者的治療。而卡博替尼也能夠覆蓋ROS1靶點,且在克唑替尼耐藥后,即ROS1發生繼發耐藥突變的情況下,如ROS1基因的 D2033N 突變及 G2032R突變,位于ATP結合區可以影響藥物療效,而更換卡博替尼后可以很好地逆轉耐藥。

4)卡博替尼與TKI聯合治療

EGFR-TKI耐藥后的肺癌患者

EGFR是肺癌的主要治療靶點,在T790M及9291還未成形時,卡博替尼就因其多靶點的效用被研究者計劃用于TKI耐藥的患者,也因此發表了部分研究成果。在一項II期臨床試驗中,卡博替尼聯合厄洛替尼治療TKI靶向治療后疾病進展的EGFR陽性的晚期NSCLC患者,疾病控制率為DCR67.6%。

而時至今日,在精準治療突飛猛進的時代,EGFR-TKI耐藥的內部原因被進一步識別區分。如T790M、MET擴增、HER2突變等繼發原因被發現,在處理耐藥時也更多的對癥精準下藥。而卡博替尼也主要用于與9291聯合處理MET擴增導致的耐藥患者,這方面曾經有研究報道過吳一龍團隊的治療案例(卡博替尼聯合9291二次挽救TKI耐藥MET繼發突變肺癌患者)。

5)卡博替尼單藥或聯合治療

EGFR野生型非鱗肺癌患者

晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中,對沒有EGFR、ALK 和 ROS1 等基因突變的患者基本沒有可用的靶向藥物。 而在2015年ASCO大會則報道了一項卡博替尼聯合TKI在這類人群的探討試驗—E1512試驗。該試驗將1、2線化療失敗而且無EGFR突變的晚期非鱗NSCLC 患者,分為厄洛替尼組、卡博替尼組、厄洛替尼 +卡博替尼組3個隊列。結果發現對于EGFR野生型經治療的肺癌患者:單藥卡博替尼vs 卡博替尼聯用(厄洛替尼)特羅凱中位無進展生存期PFS為4.3個月vs 4.7個月,總生存期OS為9.2個月vs 13.3個月。用于TKI治療失敗的肺癌患者:卡博替尼聯合特羅凱疾病控制率為67.6%。

患者52歲男性。3 年前確診為左下中央型肺腺癌,縱隔及左側肺門淋巴結轉移,全身多發骨轉移。基因檢測無 EGFR 和 ALK突變。給予AC方案 4 周期獲PR,培美曲塞單藥維持 6 周期后疾病進展,再次穿刺病理:考慮 ① 低分化腺癌,② 黏液表皮樣癌。PD-L1陰性。二代測序:未檢測到 EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、ERBB2、RET 基因突變。二線化療:“吉西他濱 多西他賽” 2 周期,疾病進展。于2016 年 3 月開始口服“卡博替尼” 1 月余,沒有明顯不適,也沒有腫瘤相關癥狀。之后在“卡博替尼”基礎上聯合“厄洛替尼”口服,2016 年 6 月 1 日復查 CT 示病灶較前明顯縮小。

4、治療甲狀腺癌

對于攜帶RET突變的甲狀腺癌患者,卡博替尼明顯延長了總生存期,從18.9個月延長到了44.3個月,翻了一倍都多。總人群中,總生存期也從21.1個月,延長到了26.6個月。

FDA批準卡博替尼用于治療進展的轉移性甲狀腺髓樣癌患者。使用劑量為140mg,每天一次。在一項隨機對照研究中,納入330例經治晚期MTC患者,采用卡博替尼進行治療,對照組為安慰劑。結果顯示:兩組的PFS分別為 11.2月和4.0 月。ORR分別為27% vs. 0。中生存時間OS分別為26.6月vs 21.1月。

5、抑制骨轉移

卡博替尼作用的分子靶點很多,部分靶點參與了骨轉移的形成,具有很好的控制實體瘤骨轉移的能力,已被廣泛用于腎細胞癌骨轉移和前列腺癌骨轉移的治療。

骨轉移是很多腫瘤患者晚期都無法避免出現的疾病轉歸,特別是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨轉移的發生率高達70%以上,肺癌的數據報導不一,有的高達85%。而卡博替尼似乎對骨轉移療效甚佳。在一項II期籃氏研究中,采用卡博替尼治療多種晚期實體腫瘤。結果顯示,184對肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉移患者的疾病控制率率分別可達76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌骨轉移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。在骨轉移中,如果使用唑來膦酸無效或者耐藥后,可以考慮選擇卡博替尼。

6、治療轉移性尿路上皮癌

卡博替尼是一種可靶向MET、VEGFR、AXL、RET的多靶點激酶抑制劑,可通過減少調節性T細胞和髓樣抑制細胞對腫瘤微環境產生影響。MET信號通路與尿路上皮癌的發病機制相關。基于臨床前研究和其他實體瘤中的研究結果,研究者開展了一項研究,以評估卡博替尼在鉑類難治性轉移性尿路上皮癌患者中療效和安全性。結果表明,卡博替尼用于轉移性尿路上皮癌,臨床獲益率達64%。相關研究結果發表于《柳葉刀?腫瘤學》雜志。

7、治療胃癌

2018年胃腸癌研討會期間,研究人員首次報道了CELESTIAL試驗結果。與安慰劑相比,使用卡博替尼治療的中位OS提高了2.2個月。卡博替尼的中位OS為10.2個月,安慰劑的中位OS為8.0個月,死亡風險降低24%。

8、治療乳腺癌

一項II期臨床試驗分析了卡博替尼治療轉移性乳腺癌的療效。試驗共45名轉移性乳腺癌患者入組,中位隨訪時間為14個月。觀察臨床療效及疾病控制率(DCR)。在具有高疾病控制率(DCR)的多種腫瘤類型群體中觀察到卡博替尼顯著的功效,患者的客觀反應率ORR為13.6%;6名患者確認部分緩解。疾病控制率DCR為46.7%。25名患者疾病穩定,9名患者疾病進展。5名患者無法評估反應,可評估患者中64%(25/39)的最佳總體反應為靶病變縮小。

9、治療卵巢癌

基于卵巢癌具有高度血管生成的表型,以及卵巢癌細胞中直接MET失調的證據,一項由九種不同腫瘤類型組成的II期隨機停藥試驗(NCT00940225)中,卵巢癌被選為評估卡博替尼療效和安全性的腫瘤類型之一。

研究結果顯示實驗組的PFS為5.9個月,而安慰劑組僅為1.4個月,且鉑敏感患者的中位PFS為6.9個月,結論認為卡博替尼單藥治療復發性卵巢癌患者具有活性。

在卵巢癌中正在探索多種靶向針對VEGF信號通路的藥物,如:舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、拉帕替尼(Lapatinib)、西地布尼(Cadiranib)等。這些藥物均有II期臨床試驗,用于單藥或聯合治療復發性宮頸癌,并且在卵巢癌治療中顯示出較好的療效。可惜的是,目前上述藥物均未成為治療卵巢癌、復發性或轉移性宮頸癌的一/二線治療方案。   

10、治療軟組織肉瘤

根據在腫瘤學會年會上發表的開放標簽II期研究結果,患有各種亞型軟組織肉瘤的患者使用卡博替尼獲得了部分反應。

“一些軟組織肉瘤患者的VEGF表達增加,這與腫瘤負擔增加和生長有關,” NCI發育療法診所主任Alice Chen醫師說。“各種軟組織肉瘤細胞系也顯示出c-Met表達增加。我們假設如果我們能夠抑制c-MET和VEGF,我們可以看到使用藥物卡博替尼(Cabometyx)作為MET和VEGFR2的有效抑制劑的一些活性。

Chen及其同事對軟組織肉瘤患者進行了卡博替尼單藥治療的兩階段試驗。患者有肺泡軟組織肉瘤(n = 6),平滑肌肉瘤(n = 5),透明細胞肉瘤(n = 3),脂肪肉瘤(n = 2),滑膜肉瘤(n = 2),胚胎肉瘤(n = 1) ,惡性外周神經鞘瘤(n = 1),粘液樣軟骨肉瘤(n = 1),肌上皮瘤(n = 1),粘液樣細胞肉瘤(n = 1)和胃腸道間質瘤(n = 1)。

反應率和6個月PFS率作為研究的主要終點。研究人員計劃在研究的第二階段評估肝細胞生長因子、VEGF-A、可溶性VEGFR2和可溶性MET治療前和治療后的循環水平作為次要終點。

患者每天接受60mg口服卡博替尼,持續28天。研究人員計劃在研究的第二階段開始,如果他們觀察到4個客觀反應,或者在前25個患者中觀察到6個月PFS的13個患者。

在分析時,五名患者仍在研究中。研究時間為7至47個月。

4例患者獲得部分緩解-2例肺泡軟組織肉瘤,1例患有脂肪肉瘤,1例患有粘液樣軟骨肉瘤-研究人員開啟了第二階段。部分響應時間為4至22個月,響應持續時間平均為39個月。

12名患者病情穩定6個月,中位PFS為9.6個月。

治療相關的3級至4級不良事件包括高血壓(21%),中性粒細胞減少(13%),腹痛(8%),脂肪酶升高(8%),血栓栓塞事件(8%)和/或左心室功能障礙、堿性磷酸酶升高、小腸結腸炎、疲勞、粘膜炎、惡心、手足綜合征和轉氨酶。

Alice Chen醫師說:“卡博替尼具有良好的耐受性,并具有一定的活性; 至少在這次試驗中,我們已經將第一階段推進到第二階段,截至2018年9月30日,我們累計了45名患者。第二階段的大多數患者為時尚早,無法進行評估,藥效學研究正在進行中。”

11、治療進展期類癌和胰腺神經內分泌腫瘤

前期研究已經提示卡博替尼的作用靶點在進展期類癌和胰腺神經內分泌腫瘤(NET)中具有重要的作用。例如,VEGF通路抑制劑在進展期疾病中具有治療活性,而MET表達增加和胰腺神經內分泌腫瘤總生存的降低相關。在NET的臨床前模型中,卡博替尼顯示出減少腫瘤轉移、侵犯的作用。

美國Dana-Farber癌癥研究所的Jennifer A. Chan報告,在進展期類癌和胰腺神經內分泌腫瘤(pNET)中,采用卡博替尼進行治療可改善腫瘤客觀緩解率,提高患者無進展生存期。

研究者指出,該項Ⅱ期研究中兩組患者隊列的中位無進展生存期和既往治療相比都是令人振奮的結果。研究的不良事件和既往報道一致,而且絕大多數都是低級別不良事件。

1)研究詳情

在該前瞻性Ⅱ期研究中,進展期、高分化、1~2級類癌(41例)或pNET(20例)患者被納入平行隊列,接受卡博替尼治療(60 mg/d)。

該研究對于患者之前接受的治療沒有限制。pNET組患者治療史相對更多。前期治療的中位數為3,60%患者接受過舒尼替尼治療。類癌組患者治療史相對更少,前期治療中位數為1,29%患者接受過依維莫司治療。

患者在治療開始6個月內每2個月接受重新分期,之后每3個月接受重新分期。主要研究終點為疾病客觀緩解率,以實體瘤療效評估標準(RECIST 1.1)進行判斷,次要研究終點包括無進展生存期、總生存期、治療安全性及耐受性。

2016年7月進行數據分析時,仍有5例(25%)NET組患者和9例(22%)類癌組患者在接受治療。回顧研究結果,研究者發現15%(3例)的pNET患者獲得部分緩解,75%(15例)的患者疾病穩定,2例患者沒有接受評估。

部分被歸為疾病穩定的患者腫瘤有明顯的縮小,但是沒有達到RECIST部分緩解的標準。另外,1例部分緩解的患者之前還接受過舒尼替尼和依維莫司的治療。

在類癌患者中,6例(15%)患者達到部分緩解,26例(63%)患者疾病穩定。另外,2例(5%)患者疾病進展,7例(17%)患者在重新分期前停止了治療。有2例緩解的患者之前接受過依維莫司的治療。

該研究中位隨訪時間23.3個月,疾病無進展生存期在pNET患者隊列中達到21.8個月,在類癌患者中達到31.4個月。

該研究中藥物毒性和之前觀察結果高度一致,嚴重程度一般為輕度到中度。最常見的治療相關3/4級不良反應包括高血壓(13%)、低磷血癥(11%)、腹瀉(10%)、淋巴細胞減少癥(7%)、血小板減少癥(5%)、乏力(5%)和脂肪酶或淀粉酶增加(8%)。

2)研究者說和評論

Chan指出,要注意到對無進展生存期數據解釋的局限性,但是作為一項非對照Ⅱ期研究,通過和其他臨床研究數據對比發現,該研究結果確實令人振奮。另外,該研究結果優于其他探索酪氨酸激酶抑制劑和依維莫司治療NET的Ⅱ期和Ⅲ期研究。這些研究的疾病無進展生存期一般為8~16個月。在Ⅲ期隨機研究中驗證卡博替尼的治療活性將十分重要。

在對該研究摘要的討論中,西雅圖Virginia Mason癌癥和消化病研究所胰腺癌中心主任Vincent Picozzi指出,在進展期神經內分泌腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期研究中,無進展生存期是更好的主要研究終點。總生存期由于生存時間長度、組間交叉和應用后續治療藥物等原因,一般不被用作主要研究終點。但是我們是否應該采用更高的標準?總體來講,Picozzi同意Chan關于卡博替尼仍需要進一步探索的觀點。

Picozzi總結,在該研究背景下,卡博替尼是一種非常有前景的藥物。該藥物具有明確的生物學機制,耐受性良好。目前尚不能確定卡博替尼將會如何顯著地影響神經內分泌腫瘤患者的無進展生存期和總生存期。該藥物的活性值得進一步探索,但是可能通過隨機對照Ⅱ期研究就足夠了。

12、治療前列腺癌

已經證實在患有轉移性前列腺癌的早期試驗中使用卡博替尼能夠得到臨床益處。

在該項研究中,Dai及其同事提供的證據表明,卡博替尼可影響前列腺癌骨轉移模型中的癌細胞和微環境。卡博替尼在轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的早期臨床經驗表明,骨轉移患者的骨掃描有顯著改善。骨掃描改善不限于成像改善,受試者報告了臨床益處,改善了疼痛感并降低了麻醉止痛藥的需求。骨掃描是腫瘤活動的間接量度,因為它們檢測成骨細胞對锝示蹤劑的沉積。尚不清楚卡博替尼是否通過影響前列腺癌細胞活力、成骨細胞活力、骨腫瘤沉積物灌注或效應的組合而導致臨床益處。

MET和VEGFR2信號通路在骨轉換和前列腺癌進展中均有活性。骨重塑是通過成骨細胞平衡骨形成活性和破骨細胞的再吸收活性的連續過程。骨轉換的平衡由成骨細胞和破骨細胞之間的核因子—κ—B(RANK)信號傳導的受體激活劑介導。另外,MET和VEGFR及其各自的配體、肝細胞生長因子(HGF)和VEGF,均由成骨細胞和破骨細胞表達。 HGF / MET和VEGF / VEGFR信號傳導介導成骨細胞和破骨細胞的正常活性和存活中的自分泌和旁分泌作用。 MET和VEGFR信號傳導在前列腺癌進展和骨轉移中也起重要作用。前列腺癌細胞中MET和HGF表達的增加與疾病復發和轉移相關,骨轉移中的水平最高。VEGFR信號傳導對血管生成至關重要,血管生成是腫瘤生長的關鍵步驟。較高的VEGFR2水平在高級別前列腺癌中表達。

與其良性對應物不同,前列腺癌細胞也表達VEGF。較高水平的VEGF是mCRPC患者總生存期(OS)較差的獨立預測因子。MET和VEGFR信號傳導在骨轉換和轉移中的活性為這些途徑的雙重抑制作為mCRPC患者的治療策略提供了強有力的理論依據。

13、卡博替尼治療結直腸癌

1)抗結直腸癌活性

用于治療轉移性結直腸癌(mCRC)的抗血管生成療法不可避免地屈服于治療抵抗。MET的上調可能對獲得抗VEGF抗性起重要作用。

研究表明,卡博替尼在mCRC患者衍生的腫瘤外植體模型中具有有效的抗腫瘤作用。在該研究中,科研人員使用瑞格非尼作為對照檢查了卡博替尼敏感性的機制。腫瘤生長抑制指數(TGII)用于比較10個PDX小鼠模型中卡博替尼30mg / kg每日與瑞格非尼10mg / kg每日治療效果,最多28天。分別使用動態對比度增強(DCE)-MRI和[18 F] -FDG-PET成像評估體內血管生成和葡萄糖攝取。RNA Seq、RTK測定和免疫印跡分析用于評估體內和體外的基因通路調節。與瑞格非尼(regorafenib)相比,TGII分析顯示卡博替尼具有顯著的抗腫瘤作用(平均TGII 3.202對48.48,P = 0.007)。與基線相比,卡博替尼顯著著降低血管分布和葡萄糖攝取。基因通路分析顯示,與對照相比,卡博替尼顯著降低參與糖酵解的蛋白質活性和參與自噬的上調蛋白質,而瑞格非尼則沒有。

兩種單獨的抗自噬藥物SBI-0206965和氯喹加上卡博替尼的組合在體外增加了細胞凋亡,卡博替尼顯示出顯著的抗腫瘤活性,腫瘤血管分布減少,自噬增加,與瑞格非尼相比,細胞代謝改變。該研究結果支持進一步評估卡博替尼和針對CRC自噬的組合方法。

2)治療結直腸癌療效

卡博替尼治療結直腸癌中位PFS為5.2個月,安慰劑的PFS為1.9個月,疾病進展或死亡風險降低56%。卡博替尼組的客觀緩解率(ORR)為4%,安慰劑組為0.4%。

14、治療黑色素瘤

轉移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的生存預后很差,治療選擇也很有限。MET激酶可在UM上過度表達,既往研究提示MET抑制劑卡博替尼表現出腫瘤抑制活性。

1)研究1

A091201是一項按照2:1隨機入組的2期臨床研究,評價了卡博替尼(每日60mg)與化療(DTIC/TMZ)的無進展生存率

PFS);并通過全外顯子測序(WES)和轉錄組測序(RNAseq)研究了基線轉移腫瘤樣本(n=19;1例肺,18例肝)。研究者將組學數據與OS相關聯,并對來自TCGA的mUM與原發性腫瘤進行比較(n=80)。

46例患者中,肝轉移和LDH升高分別占96%和63%。毒性與以前的CABO和化療報告相似。由于中期分析時PFS(p=0.964;HR=0.99)或OS(p=0.580;HR=1.21)均無差異,該試驗已停止入組。在A091201研究中,WES顯示腫瘤突變負荷為46±4(平均值±SEM),1年后OS曲線并無明顯分離(p=0.14,雙側Wilcoxon秩和檢驗)。已知突變包括GNAQ/11、SF3b1、BAP1;新突變包括GOLGA6l10、PKD1L3和FAM228B。A091201和TCGA隊列的基因表達特征在MET信號(p=7.87e-22)、T細胞炎癥(p=0.004)、同源重組缺陷(p=0.004)、增殖(p=0.009)和低氧(:p=5.2e-10)等存在顯著差異(雙側t檢驗)。

腫瘤免疫細胞富集分析顯示,相對于TCGA(雙側Wilcoxon秩和檢驗),mUM組的M1:M2巨噬細胞較低(p=1.2e-10)和Tregs(p=6.0e-21)較高的患者有顯著差異。在A091201(p=0.02)中,上皮間充質轉化基因表達特征與更差的OS顯著相關,血管生成特征趨向顯著(p=0.21)(對數秩檢驗)。OS分離(OS≤1年)與血管生成/免疫相關分子neuropilin 1的表達增加相關。

2)研究2

一項II期隨機停藥試驗評估了卡博替尼治療轉移性黑色素瘤的療效

1)方法:在12周的導入期間,患者每天接受100mg卡博替尼。在第12周時,根據實體瘤反應評估標準(RECIST)將患有穩定疾病(SD)的患者隨機分配至卡博替尼或安慰劑。主要終點是第12周的客觀反應率(ORR)和無進展生存期(PFS)。

2)結果:納入了77名患者(皮膚占62%,葡萄膜占30%,粘膜占8%)。在第12周,ORR為5%; 39%的患者有SD。在引入階段,55%的可評估患者和59%的可評估的葡萄膜黑色素瘤患者中,目標病變從基線減少。卡博替尼組隨機化后中位PFS為4.1個月,安慰劑組為2.8個月(風

險比為0.59; P = 0.284)。中位PFS為3.8個月,6個月PFS為33%,中位總生存期為9.4個月。最常見的3/4級不良事件是疲勞(14%),高血壓(10%)和腹痛(8%)。據報道,由于憩室穿孔,腹膜炎導致一例與治療相關的死亡。

3)結論:卡博替尼在轉移性黑素瘤患者中具有臨床活性,包括葡萄膜黑色素瘤。但需要進一步的臨床研究。

15、治療子宮內膜癌

《臨床腫瘤學雜志》公布了卡博替尼用于治療晚期難治性(其他標準治療均失敗)子宮內膜癌的II期臨床試驗數據,102名患者入組,接受卡博替尼單藥治療。

1)36名子宮內膜樣腺癌的患者,有效率為14%,3個月無疾病進展率為67%,中位無疾病進展生存時間為4.8個月。

2)34名漿液性腺癌的患者,有效率為12%,3個月無疾病進展率為56%,中位無疾病進展生存時間為4.0個月。

3)32名其他少見病理類型的患者,36名有效率為6%,3個月無疾病進展率為47%。

4)有6名患者奇跡般地療效維持時間超過了1年,包括2名患者療效已經維持超過30個月。

5)進一步基因分析發現:10名攜帶CTNNB1突變的患者,4名患者腫瘤明顯縮小,中位無疾病進展生存期為7.6個月。12名同時攜帶KRAS和PTEN/PIK3CA突變的患者,3名患者腫瘤明顯縮小,中位無疾病進展生存期為5.9個月。

這兩類攜帶特殊基因突變的患者,似乎是卡博替尼治療更可能有效的患者。

16、治療骨轉移癌

由于卡博替尼作用的分子靶點很多,部分靶點參與了骨轉移的形成,卡博替尼具有很好的控制實體瘤骨轉移的能力。

臨床結果顯示,卡博替尼對肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉移患者的疾病控制率分別可達76%、71%和58%,對黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌骨轉移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。

17、治療膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一,其中肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)預后不良,5年生存率低于50%,常見轉移。肝細胞生長因子HGF-MET信號與膀胱癌細胞的侵襲性相關,卡博替尼可通過阻斷HGF-MET信號傳導抑制金屬基質蛋白酶1 (MMP1)的表達來抑制膀胱癌細胞的侵襲和增殖,表明其對MIBC的治療有一定的效果。

一項招募了24名晚期泌尿生殖系統腫瘤(尿路上皮癌、膀胱癌、生殖細胞癌、前列腺癌等)的臨床試驗,治療的方案是卡博替尼(cabozantinib?)聯合PD-1抗體O藥。18位可以評估療效的患者,6位腫瘤縮小至少30%,有效率是33%;7位患者腫瘤穩定不進展,疾病控制率是71%。

18、治療急性髓細胞性白血病

急性髓細胞性白血病(AML)是一種以造血祖細胞獲得性遺傳變化為特征的異質性疾病。FLT3-ITD (FMS樣酪氨酸激酶3-內部串聯重復)是AML中最常見的突變之一,在AML患者中占比約30%。通過對卡博替尼治療AML的療效和作用機制研究發現,它可有效抑制FLT3-ITD白血病細胞增殖,在轉錄水平抑制存活蛋白的表達來誘導癌細胞凋亡從而抑制腫瘤生長。目前該藥物正在就此進行I期臨床試驗,有可能成為治療攜帶FLT3-ITD突變的AML患者的一種新的選擇。

19、卡博替尼與PD1聯合用于晚期實體瘤的治療

卡博替尼可以通過清除腫瘤周圍助紂為虐的“骨髓來源的免疫抑制細胞”(MDSC細胞)等方式,增加患者對PD-1抗體等免疫治療的療效。因此,不少研究將卡博替尼選為PD-1抗體的“黃金搭檔”,進行聯合治療并取得了良好的治療效果。

目前,PD1免疫治療是肺癌領域最重要的進展,對于晚期腫瘤的治療意義重大,為了提高整體療效,PD1與卡博替尼的聯合也被設計出臨床試驗進行探索,初期的結果不錯。有效率達到33%,疾病控制率達到71%。期待更大范圍的臨床試驗結果。

20、常見不良反應

卡博替尼在臨床應用及臨床試驗中出現的不良反應主要有腹瀉、體重下降、食欲下降、高血壓、掌足紅腫綜合征、惡心、嘔吐和疲勞等,研究表明卡博替尼的不良反應與劑量成正相關,可通過調整給藥劑量降低不良反應發生率。

 

參考資料

1、http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-

cabozantinib-for-advanced-rcc

2、Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

3、Tridente, G. (2017) Adverse Events and Oncotargeted Kinase Inhibitors. Academic Press, Cambridge, 457-480.

https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809400-6.00021-4

4、張秀穎等,新型分子靶向抗癌藥物卡博替尼,醫藥導報, 2013,32(11): 1468~1470

5、Traynor, K. (2013) Cabozantinib Approved for Advanced Medullarythyroid Cancer. Amer-ican Journal of Health-System Pharmacy, 70, 88.

6、楊影等,卡博替尼治療晚期甲狀腺髓樣癌的研究進展,中國社區醫師, 2014, 30(24): 10

7、鄭希元等,抗甲狀腺髓樣癌新藥卡博替尼,中國新藥雜志, 2013, 22(17): 1990~1993.

8、Procopio, G. and Prisciandaro, M. (2018) Safety and Efficacy of Cabozantinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma: Real-World Data from an Italian Managed Access Program. Clinical Genitourinary Cancer, 4, in Press.

https://doi.org/10.1016/j.clgc.2018.03.014

9、郭放等,晚期腎癌分子靶向治療新進展[J]. 中國腫瘤臨床, 2016, 43(22): 977~980

10、朱國棟等,卡博替尼獲美國食品及藥品管理局批準用于晚期腎癌患者治療,現代泌尿外科雜志, 2017, 22(4): 306~307

11、Choueiri, T.K., Hessel, C., Halabi, S., et al. (2018) Cabozantinib versus Sunitinib as Initial Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma of Intermediate or Poor Risk (Alliance A031203 CABOSUN Randomised Trial): Pro-gression-Free Survival by Independent Review and Overall Survival Update. European Journal of Cancer, 94, 115-125.

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.02.012

12、Viteri S, Rosell R, et al. (2017) Ceritinib and Cabozantinib: New Tyrosine Kinase Inhibitors Improve Treatment Options for Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Translational Cancer Research, 6, 643-646.

https://doi.org/10.21037/tcr.2017.05.33

13、Peters, M., Linton, B., Miksad, R.A., et al. (2017) Cabozantinib in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Future Oncology, 13, 1915-1929.

https://doi.org/10.2217/fon-2017-0169

14、Patnaik, A.S., et al. (2017) Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating Antitumor Innate Immunity. Cancer Discovery, 7, 750-765.

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0778

15、Smith, M.R., Sweeney, C.J., Corn, P.G., et al. (2014) Cabozantinib in Chemo-therapy-Pretreated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Results of a Phase II Nonrandomized Expansion Study. Journal of Clinical Oncology, 32, 30.

https://doi.org/10.1200/jco.2014.32.30_suppl.30

16、Ducasse, M., Brown, M.A., et al. (2006) Epigenetic Aberrations and Cancer. Molecular Cancer, 5, 60-75.

https://doi.org/10.1186/1476-4598-5-60

17、Vergote, I.B., Smith, D.C., Berger, R., et al. (2017) A Phase 2 Randomised Discon-tinuation Trial of Cabozantinib in Patients with Ovarian Carcinoma. European Journal of Cancer, 83, 229-236.

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.06.018

18、Lu, J.-W., Wang, A.-N., Liao, H.-A., et al. (2016) Cabozantinib Is Selectively Cy-totoxic in Acute Myeloid Leukemia Cells with FLT3-Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD). Cancer Letters, 376, 218-225.

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2016.04.004

19、Shintani, T., Kusuhara, Y., Daizumoto, K., et al. (2017) The Involvement of He-patocyte Growth Factor-MET-Matrix Metalloproteinase 1 Signaling in Bladder Cancer Invasiveness and Proliferation. Effect of the MET Inhibitor, Cabozantinib (XL184), on Bladder Cancer Cells. Urology, 101, 169.e7-169.e13.

https://doi.org/10.1016/j.urology.2016.12.006

20、Markowitz, J.N. and Fancher, K.M. (2017) Cabozantinib: A Multi-Targeted Oral Tyrosine Kinase Inhibitor. Pharmacotherapy, 38, 357-369.

https://doi.org/10.1002/phar.2076


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