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抗腫瘤聯合治療及抗腫瘤藥聯合治療開發概述

發布時間:2020-08-24 09:03:56 | 來源:【藥物研發團隊 2020-8-24】
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由于腫瘤的復雜性,不同作用機制、不同作用靶點的抗腫瘤藥聯合治療仍然是腫瘤臨床常用的重要手段,其主要目的是提高抗腫瘤療效,克服或延緩耐藥。

腫瘤領域的聯合用藥與新藥的研發進展息息相關。在靶向藥出現之前,業內熱衷于第一代化療藥的聯用;靶向藥出現后,業內開始探索靶向藥的聯用;隨著生物藥的興起,免疫治療起步,制藥界快速進入PD-1/PD-L1的時代。Cl inical Tr ial(美國臨床試驗數據庫)有關腫瘤領域的臨床試驗信息顯示,目前基本處于化療藥、靶向藥與PD-1/PD-L1抗體組合的狀態,抗腫瘤聯合治療的藥物開發十分活躍,甚至有從早期臨床試驗階段即進入了兩個或多個創新藥的聯合治療開發。

合理的聯合治療可以為腫瘤患者帶來的更好的治療選擇,但是不恰當的聯合治療開發將增加受試者的風險、降低臨床研發效率,浪費時間、財力和醫療資源,反而阻礙了真正有效的聯合治療藥物開發。為此,美國FDA于2013年發布了抗腫瘤聯合治療藥物開發相關行業指南,我國CDE于2020年7月發布了《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》(征求意見稿),為抗腫瘤聯合治療藥物開發和臨床試驗設計提供了指導性原則和技術性參考依據。

一、抗腫瘤聯合治療需遵循的基本原則

隨著現代科技和分子生物學的發展,新興的腫瘤療法層出不窮,尤其是靶向治療和免疫療法為不少癌癥患者帶來了生存期的顯著獲益。除了傳統的多藥聯合化療、同步放化療、手術+化療±放療外,近幾年來一些研究發現化療+免疫、免疫+免疫、靶向+免疫、放療+免疫等聯合療法能進一步延長一些晚期癌癥患者的總生存期,并在一些癌種治療中成為首選推薦。但是聯合療法并非適用于每一位患者,并不是對每一位患者都有幫助,反而可能增加毒副作用。因此,抗腫瘤聯合治療需遵循以下基本原則。

基于指南共識建議或在正規臨床試驗背景下進行聯合治療

多種治療方法的聯合可能提高腫瘤的治療效果,但是與其同時,潛在的毒副作用也明顯增加,甚至可能威脅生命。因此,需基于指南共識建議或在正規臨床試驗背景下進行聯合治療。NCCN指南(美國)、ESMO指南(歐洲)、CSCO指南(中國)、國家衛健委制定的臨床路徑和診療規范等,都是國外和國內頂級專家基于現有證據的權威共識,所推薦的方案都是已經經過驗證的、對于大部分患者可能有效又相對安全的方案,應成為首選參照,在此基礎上進行個體化治療。

對于經過指南推薦的多線治療失敗的患者,在尋求新的治療方案時,推薦首選參加臨床試驗。臨床試驗的方案一般都是經過嚴密設計,工作人員會對入組的患者進行密切觀察,可以及時發現和處理毒副作用,盡可能提高用藥安全性。

(二)聯合治療前,應全面回顧病史和完善相關檢查,高度重視禁忌癥

一些聯合治療方案,有特定的適用人群。如晚期非小細胞肺癌的一線“化療+PD-1/PD-L1抑制劑”聯合療法適用于PD-L1表達≥1%的患者,用藥前應進行PD-L1檢測,同時要排查是否存在使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的禁忌癥(包括活動或先前確診的自身免疫性疾病、和/或當前正在使用免疫抑制劑、或存在預測將缺乏獲益的致癌基因等)。

(三)重視”抗腫瘤治療“和”最佳支持治療“的聯合

許多抗腫瘤治療,尤其是以細胞毒藥物為基礎的聯合方案,需要患者有好的體力活動狀態(PS 0-1分)為前提。如果患者全身狀況不好,往往不能耐受副作用,需要在聯合治療前、中、后控制好基礎疾病和做好支持處理。姑息支持治療應貫穿癌癥治療的始終,可參考NCCN《姑息治療臨床實踐指南》,最大限度地改善患者生活質量。

(四)避免過度治療

美國醫學會雜志(JAMA)將過度治療定義為過量或花費7過高的治療。超出治療目的給予治療被認為是過度治療。

1、過度治療的特征

(1)使用的診療手段超出了疾病診療的根本需求,不符合疾病規律和特點;

(2)采用非“金標準”的診療手段;

(3)對疾病基本診療需求無關的過度消費。

2、過度治療的危害

(1)患者生活質量下降;

(2)增加患者經濟負擔

(3)患者及家屬心理壓力增大

3、過度治療的主要表現

(1)過度手術  

盲目追求手術的大和廣,鼓勵多切除周圍正常組織,手術范圍越來越大,或者是根本不需要進行手術的前提下為了穩妥和保險而進行一刀切,這樣的行為嚴重影響了患者的生存治療與后期的康復。

(2)術后輔助化療過度治療

有些早期腫瘤(如I期肺癌、結直腸癌等),手術切除即可能根治,是不需要化療的。但往往有些患者和家屬會問,化療鞏固一下是不是可以減少復發?這種情況下過度治療不僅達不到預防腫瘤復發的作用,還會增加患者經濟和體力等各方面的負擔。

(3)過度放療

有患者和醫生擔心放療不起作用,想通過增加放療劑量或延長放療周期來延長生存期,但放療是把雙刃劍,過度放療可能還會加速病情惡化,甚至加速患者死亡。研究發現,增加放療劑量不一定可以改善生存率,且會對腫瘤周圍正常組織造成不可避免的損傷,嚴重的話還會影響患者后期生存質量。

(4)靶向藥過度治療

選擇靶向藥時應根據患者的基因檢測結果,這樣最有助于控制病情。如果一代靶向藥耐藥以后,謹慎在一代靶向藥之間選擇輪換藥物,延緩病情進展。盲試靶向藥的患者應該及時做復查評估,如果沒有效果,應盡快放棄,以免耽誤病情。

(5)免疫療法過度治療

免疫治療PD-L1/PD-1獲批用于肺癌、胃癌、腸癌、肝癌、乳腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤等惡性腫瘤。但是對于病情相當嚴重的患者(臨終狀態)來說,使用需謹慎,首先,這個狀態的患者免疫系統被激活的能力極其低,其次,免疫療法的起效時間至少需要三個月。對于終末期患者來說,免疫治療不是他們的救命稻草,如果條件符合,越早用越好。晚期使用在增加經濟負擔的同時,也增加了患者的痛苦,因為做任何治療都具有一定的副作用。

(6)中藥過度治療

中醫藥對于調節人體的全身狀況有很好的幫助,對于一些常見病、多發病也有很好的療效。但是,把單純依靠中醫藥作為腫瘤治療的首選,或許是無益的。應根據患者的具體情況,在辨證論治的基礎上,采用中西醫結合的方式,對腫瘤患者進行個體化治療,充分發揮各自的優勢,克服不足,取長補短,揚長避短,避免中藥過度治療,才是中西醫結合抗腫瘤治療的正道。

會做“加法”,還要適時做“減法”

重視對抗腫瘤治療獲益和風險以及安樂的評估,對于預期壽命只有數日~數周的患者,應停止所有不能直接改善患者舒適度的治療,注重癥狀控制和提高舒適度,不要讓患者在痛苦中“離去”。

二、抗腫瘤藥聯合治療開發策略

抗腫瘤藥聯合治療開發的核心目的就是提高療效、克服或延緩耐藥。因此,其主要策略是利用新機理、新舊藥物結合提高藥效,協調上下游通路、聯手改善耐藥性,打造技術平臺、吸引合作研發,包括化療藥物聯合、靶向藥物聯合、免疫治療藥物聯合、化療藥物與靶向藥物聯合、靶向藥物與免疫治療藥物聯合、化療藥物與免疫治療藥物聯合、化療藥物與靶向藥物和免疫治療藥物聯合的已上市藥物聯合、在研新藥與已上市藥物聯合、在研新藥聯合。

在開展抗腫瘤藥聯合治療開發前,應首先具備充分的聯合治療合理性依據作為聯合開發的理論基礎,再根據各自單藥的臨床試驗數據特征綜合研判,基于科學證據開展聯合治療臨床試驗。

三、 抗腫瘤藥聯合治療開發依據

在開展聯合給藥的探索性臨床試驗前,應具備聯合開發的合理性依據,通常包括:聯合開發機制的合理性依據及擬聯合方案的單藥臨床數據。

抗腫瘤藥聯合治療的合理性依據

機制基礎是抗腫瘤藥聯合開發的立題合理性依據。在聯合開發前,需在深入探索和研究單藥作用機制的基礎上,開展聯合開發的機制研究,同時,應積極探索預測聯合治療有效患者人群的生物標志物。

原則上,新藥聯合開發的合理性依據應來自于產品自身的非臨床試驗結果,如果已有同靶點產品的臨床試驗結果支持其聯合作用機制,也可作為參考依據。

(二)抗腫瘤單藥臨床試驗數據

獲得相對充分的各自單藥的抗腫瘤臨床試驗數據,將為科學合理的聯合用藥劑量選擇、給藥時序擬定、安全性風險控制等設計提供依據。

在進入首次聯合治療前,應獲得擬聯合新藥相對充分的單藥臨床藥理學和安全有效性數據,包括人體藥代動力學(PK)參數、安全劑量范圍、劑量-暴露量-效應關系,擬定的II期臨床試驗推薦劑量(RP2D),以評估擬聯合藥物之間可能存在的藥物相互作用(DDI)、重要器官毒性疊加等風險。依據單藥臨床試驗數據,考慮聯合治療的劑量遞增設計和風險控制。

對于各單藥均具有抗腫瘤活性的新藥,在聯合開發前,推薦在目標適應癥獲得初步的單藥有效性數據,作為后續析因設計參考。

對于非臨床研究結果表明不具備顯著抗腫瘤活性,但與其他抗腫瘤藥聯合使用可能提高療效的藥物,在符合倫理和相關技術要求的情況下,可在健康受試者中開展單藥的臨床藥理學研究,進一步支持在腫瘤受試者中開展聯合治療試驗。

四、抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗設計

基于深入的機制研究數據,探索聯合開發的臨床優勢,并最終確證臨床價值是抗腫瘤藥聯合開發臨床試驗設計的總體原則。聯合用藥的探索性試驗和確證性試驗在研究目標和設計等方面存在不同關注。

抗腫瘤藥聯合治療探索性臨床試驗

抗腫瘤藥聯合開發的探索性臨床試驗階段目標是探索聯合治療劑量(包括用藥時序)、潛在獲益人群并探索聯合治療是否有效、是否增效,為確定進入確證性試驗的聯合治療方案提供合理性依據。探索性研究中重點需關注聯合爬坡設計、療效析因和受試者的風險控制。

1、爬坡設計

應依據已獲得的單藥臨床藥理學研究結果評估DDI風險,結合單藥的安全性特征,設定聯合治療的起始劑量和劑量遞增設計。對于新藥A聯合標準治療(SOC)的情形,通常可選擇A藥物單藥RP2D以下劑量(如1/2 RP2D)作為起始劑量與SOC聯合;對于兩種新藥A和B聯合的模式,通常在兩藥各自的RP2D劑量下選擇合適的起始劑量開展聯合探索,根據兩藥不同的安全性特征和安全窗范圍選擇劑量遞增策略,探索聯合給藥的合理劑量。

除聯合劑量外,應關注擬聯合藥物的作用機制、PK/PD及安全性特征,綜合考慮給藥時序的合理性。

2、析因考慮

聯合治療的核心評價點為聯合用藥的合理性,因此,療效析因是聯合開發評價的核心要素,析因設計的思路應貫穿抗腫瘤藥聯合治療開發的始終。在早期探索性試驗中就應特別關注聯合治療是否增效—可采用前瞻性小樣本隨機對照、歷史數據對照或真實世界數據等多種方式比對析因,提供聯合治療增效的證據。

在探索性研究階段進行充分的療效析因研究將有助于簡化確證性試驗的方案設計。例如,目標適應癥中A和B均為未上市新藥,前期已有充分數據顯示A和B的單藥療效均顯著低于SOC,但聯合治療療效可能優于SOC,可依據前期充分的療效析因試驗結果,在確證性試驗中采用A+B 以SOC為對照的設計,不設置A和/或B的單藥治療組。

早期研發中還應關注另一種情形:如計劃開發A+B聯合治療模式,而A的同靶點產品單藥在目標適應癥已獲批,則單藥A應具備獨立成藥的能力,應當在探索性試驗重點關注A的成藥性以及聯合B的臨床價值,避免A因療效原因無法單藥成藥(目標適應癥的有效性劣于已上市的同靶點或同類多靶點品種)、需聯合B才能優于SOC的情況。

任何可能情況下,均應關注聯合治療是否增效,高效率確定進入確證性試驗的聯合模式。

3、風險控制

聯合治療會增加受試者的風險,需特別關注受試者的風險控制,應針對聯合治療制定臨床試驗期間的風險控制計劃。

依據擬聯合藥物的藥效學機制、靶點毒性/不良反應機制、藥物相互作用風險等背景,綜合評估聯合治療的可能安全性風險。在方案設計的入排標準、重要的聯合用藥風險的預防、識別、監測和干預等細節予以考慮,明確風險管理措施,并根據前期獲得的臨床試驗安全性數據不斷完善風險控制計劃。

(二)抗腫瘤藥聯合治療確證性臨床試驗

抗腫瘤藥聯合治療開發的確證性試驗階段目標是確證聯合治療對于目標患者人群的獲益風險比顯著大于單藥治療或者標準治療。因此,應通過合理的研究設計確證聯合治療的合理性。在開展擬支持注冊的聯合用藥關鍵研究前,需首先評估前期臨床試驗數據是否充分。

1、支持性數據的考慮

在開展確證性試驗前,應具有相對充分的探索性臨床試驗數據支持聯合治療的劑量選擇、給藥時序和安全性。任何可能情況下,應在目標適應癥獲得聯合增效的臨床試驗數據,如A+SOC優于SOC,或A+B優于A同時優于B的證據。

對于不太可能在早期小樣本探索性試驗中獲得聯合用藥增效依據時,可借鑒同一個瘤種晚期患者人群的獲益證據,設計并開展相對早期患者人群的聯合用藥試驗。例如,采用晚期非小細胞肺癌患者中獲得的聯合增效證據支持在可手術切除的非小細胞肺癌的輔助/新輔助治療中進行聯合研發。

2、試驗設計和獲益考慮

經過評估,前期探索性臨床試驗數據支持進入確證性試驗的聯合治療,將依據前期療效析因試驗結果、目標適應癥的臨床實踐和同靶點藥的研發注冊進展,綜合考慮確證性試驗的方案設計,目前有A+SOC、A+B和A+B+SOC三種常規模式:

1)A+SOC模式

A+SOC是最常見的聯合開發模式。此情況下,應在目標適應癥普遍接受的臨床終點(如OS)或廣泛采用的替代研究終點(如PFS)對比SOC±安慰劑取得優效以證實臨床獲益。

2)A+B模式

采用A+B模式(A、B均非SOC時),根據目標適應癥的前期療效析因試驗結果、單藥療效及同靶點產品的臨床試驗數據,綜合考慮試驗設計。通常有三種臨床研發模式:

1)三臂設計試驗

如果A在前期試驗顯示療效顯著優于B,且A藥的同靶點產品在目標適應癥已獲批時,須考慮三臂設計:A+B vs A vs SOC。通常須證實A+B優于A,且A優效、等效或非劣于SOC以確證A+B的臨床價值及處方合理性。A與SOC采用優效、等效或非劣設計取決于A的同靶點藥品的注冊試驗結果。

如果A在前期試驗顯示具備單藥成藥潛力,但目標適應癥尚無A的同靶點產品獲批時,同樣須考慮三臂設計:A+B vs A vs SOC。此時證實A+B優于A和SOC通常即可支持A+B的聯合治療合理性,此時可進行A和SOC的描述性統計比較,不進行嚴謹的統計學設計。

2)同期隨機對照試驗

如果A在前期試驗顯示具備單藥成藥潛力,無論是否已有A的同靶點產品獲批,均可考慮同期隨機對照(RCT)設計。如開展A vs SOC和A+B vs A(當A可能優效于SOC時),或開展A vs SOC和A+B vs SOC(當A可能等效或非劣于SOC時)。此情況下,通常須證實A+B優于A或SOC,A優效、等效或非劣效于SOC以確證A+B的臨床價值及處方合理性。

3)兩臂隨機對照試驗

情形1:在前期析因證據顯示A和B單藥成藥可能性均較低,即A單藥和B單藥均顯著弱于SOC、且A+B優于SOC時,在目標適應癥的確證性試驗中設置A或B單藥治療組都將有損患者獲益。因此,在前期析因充分的情況下,可考慮采用A+B對比SOC的對照設計進入確證性試驗,須A+B優于SOC以支持聯合治療合理性。

情形2:在難治疾病背景下,前期析因證據顯示A具有明確的單藥成藥性,而B單藥成藥可能性很低,且A單藥有效性顯著優于SOC、且A+B優于A單藥時,在目標適應癥的確證性試驗中設置B將有損患者獲益。因此,在前期析因充分的情況下,可考慮采用A+B對比A的優效性對照設計進入確證性試驗。(3) A+B+SOC模式

通常情況下,三藥聯合的安全性風險大于兩藥聯合,因此,對于多藥聯合的設計,通常建議在早期研究中探索針對疾病不同預后特征的患者人群選擇不同的聯合設計,選擇確實能從更多藥物聯合治療中獲益的適合的患者人群開展更強方案組合的確證性研究。

采用此種聯合模式,應在探索性研究中首先確定A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC vs SOC之間的關系。通常有如下兩種臨床研發模式確證A+B+SOC的臨床獲益:

1)三臂設計試驗

情形1:前期研究結果表明,A+SOC顯著優于SOC;B+SOC顯著優于SOC,且A+B+SOC 可能更優于A+SOC和B+ SOC,表明A和B對SOC的療效提升均有貢獻,且聯合治療為強強聯合模式。此時的確證性臨床試驗可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC的模式,確定哪種組合最適合目標患者人群,通常A+B+SOC優于A+SOC和B+SOC可以支持聯合治療合理性。

情形2:前期研究結果表明,A+ SOC優于SOC;B+ SOC與SOC相似,而A+B+SOC 可能更優于A+ SOC時。即A為提高SOC療效的主要貢獻者,B的優勢在于協同A。此時的確證性臨床試驗可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs SOC的三臂模式,通常A+B+SOC優于A+SOC,且A+SOC優于SOC可以支持聯合治療合理性。

2)同期兩個對照試驗

還可以考慮開展同期隨機對照試驗的方式,證實聯合治療的合理性,即同期或序貫開展A+SOC vs SOC(A為前期析因試驗中主要的療效貢獻者),以及A+B+SOC vs A+SOC。此情況下,通常須證實A+SOC優于A,且A+B+SOC優于A+SOC以確證A+B+SOC的臨床價值及處方合理性。

3、其它設計考慮

(1)設盲考慮

在聯合治療確證性試驗的方案設計中,應參考試驗藥物的給藥方式和目標適應癥的臨床試驗,考慮在對照組是否設置安慰劑對照,提高試驗設計的嚴謹性。

(2)序貫檢驗考慮

涉及序貫檢驗時,應合理設置檢驗順序并控制試驗的總體I類錯誤。

(3)研究終點考慮

針對聯合給藥的探索性試驗,可通過ORR等替代終點指標獲得聯合增效的證據。針對確證性試驗,不論是多臂對照設計或是同期RCT等試驗設計,原則上均應在目標腫瘤適應癥普遍接受的臨床終點(如OS)或廣泛采用的替代研究終點(如PFS)證實優效。

(4)SOC調整考慮

A+SOC或A+B+SOC,對SOC進行調整時,包括刪除SOC的某個化療藥物組方、減弱SOC治療劑量或減少SOC的治療周期等措施,通常將試驗組減弱的SOC也視作標準SOC。

(5)特殊情況考慮

當目標適應癥為罕見惡性腫瘤或惡性腫瘤的罕見亞型,且現有治療療效有限時,可綜合前期析因結果和實際臨床需求,考慮確證性試驗的析因設計和終點考慮。通常情況下,聯合治療關鍵研究不接受單臂試驗設計。

五、討論

聯合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段。當前我國抗腫瘤新藥研發密集、同靶點產品臨床研發競爭集中,需要進行嚴謹規范的臨床試驗設計。注重析因是抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗設計的核心之一,也是切實促進藥效強強聯合、為患者提供具有臨床價值的聯合治療的重要措施。對發生率低且現有治療獲益有限的惡性腫瘤,將基于聯合治療的臨床獲益,綜合臨床需求考慮析因設計要求,以突破性治療藥物的方式爭取加快審評審批和加快上市。

 

參考資料

1、CDER,FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Guidance for Industry Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination (DRAFT GUIDANCE), 2013 June.

2、鄒麗敏等,抗腫瘤藥物申報聯合用藥早期臨床試驗的考慮,中國新藥雜志,2020,29(6)625~628.

3、ICH指導原則 S9:抗腫瘤藥物非臨床評價(第四階段版本,2009年10月29日)


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